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帶你認識FGF23與慢性腎臟病的關係——認識成纖維細胞生長因子23(FGF23)

2018-03-24  我愛你文摘

作者簡介

帶你認識FGF23與慢性腎臟病的關係——認識成纖維細胞生長因子23(FGF23)

法國國家醫學科學院外籍院士,上海交通大學二級教授,上海交通大學醫學院附屬腎臟病研究所所長,上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院腎內科教授、主任醫師、博士生導師。曾任二屆中華醫學會腎臟病學會副主任委員(2005年~2012年)、常委,中國醫師協會腎臟病分會副會長和上海市醫學會腎臟病專科分會主任委員,現擔任上海市醫師協會腎臟病分會會長、上海市罕見病分會副主任委員,亞太地區CKD防治委員會委員,ISN-GO East Asian Committee委員。 NKF國際突出貢獻獎等稱號。在國內外雜誌發表文章400餘篇,先後獲30餘項科研課題包括973、十二五、國家自然科學基金等,獲成果獎16項,包括教育部科學進步獎一等獎,教育部提名國家科學技術獎科技進步獎一等獎、教育部科技進步獎推廣獎二等獎、中華醫學科技獎二等獎、上海市科技進步獎一等、二等獎等獎項。

成纖維細胞生長因子23(Fibroblast growth factor,FGF23)是近年來明確的磷調節激素。主要由骨骼中骨細胞合成分泌,少數由成骨細胞和軟骨細胞分泌。FGF23最初發現於常染色體顯性遺傳低磷軟骨病(ADHR),後來在腫瘤導致骨軟化病和X伴性低磷軟骨病中被進一步研究。FGF23是一種調節血磷的激素,在體內各部位分佈。FGF23在klotho共結合受體作用下與FGFR結合發揮生理作用。FGF23在慢性腎臟病(CKD)早期參與血磷代謝的調節。

在正常人羣,FGF23水平隨磷攝入量增加而升高且在小範圍內波動。FGF23水平升高尿磷排泄增加、活性維生素D代謝物1,25-二羥維生素D3[1,25-(OH)2D3]生成減少,從而減少腸道磷吸收,當FGF23下降則增加腎臟和腸道磷吸收。直接升高血磷濃度並不能刺激FGF23水平上升。維生素D和甲狀旁腺激素(PTH)可以刺激體外培養的骨軟骨細胞分泌FGF23,但高血磷卻不能使促進FGF23分泌。

進入透析的患者,FGF23水平可以達到正常值的1000倍以上(IsakovaT,etal.[J].CinJAm Soc Nephro,2011,6:2688-2695.)。研究表明,血清FGF23水平升高與血管鈣化、左心室肥厚、內皮功能紊亂、心血管事件和死亡率相關。在透析患者中,多項研究均顯示FGF23增高是死亡的獨立危險因素(Gutierrez OM,etal.[J]. N Engl J Med,2008,359:584-592.)。因此,血清FGF23水平不僅是CKD患者磷代謝紊亂中一個敏感的早期指標,升高的FGF23還是透析患者死亡的獨立危險因素,可能可以通過降低FGF23水平提高患者生存率。

碳酸鑭顯著降低透析患者的血清FGF23水平

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嚴格的飲食限磷可以降低未透析CKD患者的血清FGF23水平。以往研究表明,僅非含鈣磷結合劑可以降低血清FGF23水平。與含鈣磷結合劑相比,非含鈣磷結合劑較少引起高鈣血癥,且患者存活期更長。然而在以上研究中,研究者並沒有對受試者進行嚴格的飲食限磷。

此外,鐵調素是由肝臟特異表達的小分子防禦性抗菌肽,通過作用鐵轉運蛋白參與調節體內鐵代謝。貧血、缺氧及炎症狀態均可影響其表達。研究發現,鐵調素水平升高與CKD患者的炎症狀態相關。 Carvalho等的研究表明,血清鐵調素水平與未透析患者的磷酸鹽水平明確相關,但是與FGF23水平無關。另外,Samouilidou等發現血清鐵調素與透析患者的C-反應蛋白(CRP)密切相關。但是,磷結合劑對鐵調素的作用尚不清楚。

因此,Yu-Ming Chang等來自台灣的學者開展一項為期24周的多中心、前瞻性、隨機對照研究,並在營養學家的指導下制定合理的飲食限磷方案。旨在比較碳酸鑭和碳酸鈣單藥治療對慢性血液透析(CHD)患者的血磷、FGF23、鐵調素、高敏CRP以及其他和礦物質與骨代謝紊亂(CKD-MBD)相關生物標誌物水平的影響。

該研究納入年齡為18歲以上,接受過至少3個月,每週3次血液透析治療且血鈣濃度在8~10.5 mg/dL的患者。患者在正式入組前先經歷4周的洗脱期,所有患者洗脱期前血磷濃度範圍為3.5~6mg/dL,洗脱期後為6~7.5 mg/d,血清全段甲狀旁腺激素(iPTH)為150~600 pg/mL。在洗脱期內患者不應用任何磷結合劑每週監測血磷水平,一旦血磷水平≥6 mg/dL,患者將被按照1:1的比例隨機分配到碳酸鑭組和碳酸鈣組。研究期間,每日飲食中磷的攝入被控制在600~800 mg。

圖1 患者基線情況

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最終共有25例患者完成實驗,治療24周後,碳酸鑭組中位血清FGF23的水平顯著下降(8677.5±7490.0 vs. 4692.8±5348.3pg/mL,p=0.013, n=13),但碳酸鈣組未見降低(n=12)。碳酸鑭組血清鐵調素的降低與血磷水平的降低(r=0.631,p=0.021)和血清高敏CRP(r=0.670,p=0.012)水平的下降均明確相關。血清總鹼性磷酸酶(ALP)、iPTH、維生素D、胎球蛋白A和骨調素水平在治療前後沒有顯著變化。

圖2 治療前後的混合模型分析

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MD代表前後數值的差異(*p\0.05,**p\0.01,***p\0.001)

研究提示,碳酸鑭可以顯著降低血液透析患者血清FGF23水平,且鐵調素水平也顯示出下降的趨勢。那麼,碳酸鑭是否能夠通過降低血清FGF23水平進而降低透析患者臨牀硬終點事件(如心血管事件和死亡率)的發生,延長患者的生存時間呢?

一項來自日本的回顧性研究,收集了2008~2011年間日本22個透析中心的2292例持續血液透析的患者,對其中血磷水平>6.0 mg/dL的患者接受碳酸鑭或其他磷結合劑治療患者的生存率進行分析。結果發現碳酸鑭使血磷水平>6.0 mg/dL的患者生存顯著提高48%。

另一項回顧性隊列研究(川島研究),納入了841例持續性血液透析患者,治療36個月後,比較碳酸鑭組(n=324)和非碳酸鑭組(n=517)患者的全因死亡率,與非碳酸鑭治療相比,碳酸鑭治療顯著降低患者死亡率達50%。

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基於以上研究結果,碳酸鑭對透折患者的生存獲益可能是通過碳酸鑭顯著降低血清FGF23水平實現的。

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